Sehr geehrte Damen und Herren,   Wie Sie wissen ist die Maculadegeneration eine weltweit führende Ursache für gesetzliche Erblindung. Ich freue mich vor Ihnen einige interessante Aspekte der Stelle des scharfen Sehens, der Macula Lutea, erörtern zu können. Sie ist die Stelle an der, auf einem Gebiet von ca. 5 mm Durchmesser, das scharfe Sehen und das Farbsehen erzeugt wird. In ihrem Zentrum befindet sich die Fovea, mit ca. 1,5 mm Durchmesser, die Foveola mit 0,35 mm Durchmesser. Die Foveola ist ganglienzellenfrei. Der Rand der Fovea hat eine Dicke von 0,55 mm und das Zentrum von 0,13 mm. Im Bereich des Zentrums der Macula, dem s.g. Umbo besteht die Neuro-Retina, aus der innere Grenzmembran , Henle`schen Faserschicht, der äußeren Zellkernschicht, der äußeren Grenzmembranen und den Fotorezeptoren mit ihren äußeren und inneren Segmenten. Im Umbo biegen die Fasern der Axone der Fotorezeptoren sternförmig nach außen ab. Unterhalb der Fotorezeptoren findet sich der s.g. Interfotorezeptorzwischenraum und das retinale Pigmentepitel, eine Region, die sehr dicht mit pigmentierten Zellen bepackt ist.   Das retinale Pigmentepitel (RPE) ist eine einzellige Schicht von sechseckigen Zellen, deren Spitze assoziiert ist mit dem äußern Segment des Fotorezeptors. In der Fovea finden sich ungefähr 30 Zapfen pro Zelle des RPE`s, während in der Peripherie das Verhältnis genau umgekehrt ist. Die enge Verbindung zwischen dem retinalen Pigmentepitel ist verantwortlich für die Ausbildung der s.g. Blut-Retina-Schranke. Im Bereich der Macula sind die Zellen des retinalen Pigmentepitels vermehrt melaninhaltig.   Die Unterschicht des RPE`s liegt eng an der Bruch`schen Membran an, einer membranartigen Verdickung der Choriocapillaris, der Gefässschicht. Diese poröse Membran besteht aus einer Schicht von elastischem Gewerbe zwischen Kollagenfasern. Mit zunehmenden Alter verdickt sich die Bruch`sch Membran und Zellabfall (Drusen) akkumulieren zwischen dem RPE und der Bruch`sche Membran. Die Choriocapillaris, die für die Ernährung und Sauerstoffversorgung der äußeren Retina verantwortlich ist, ist ein dichtes Geflecht von gefensterten Kapillargefäßen. Bei der feuchten Maculadegeneration brechen durch die Bruch`sche Membran choriodale Neovaskularisationen hindurch und breiten sich imRaum zwischen der Bruch`schen Membran und dem retinalen Pigmentepitel oder zwischen dem retinalen Pigmentepitel und den Fotorezeptoren aus. Die Trennung der Schichten durch Leckage von Blut oder Flüssigkeit oder Lipiden kann schwer und permanent die Maculafunktion vernichten.   I.-2-   Anantomie der Fotorezeptoren   Die Foveola ist dicht bepackt mit Zapfen, im Zentrum hauptsächlich Rot- und Grünzapfen. Es werden bis zu 200.000 Zapfen pro mm2 gezählt. Die Zellzahl der Blau-Fotorezeptoren ist am höchsten, zwischen 100 und 300 Mikrometer vom Zentrum der Fovea entfernt.   Die Blauzapfen sind ungefähr 10 % größer als die Rot- und Grünzapfen und scheinen auch sehr sensitiv zu sein für umgebende Schädigungen. Sie sind die ersten, die bei Maculaerkrankungen degenerieren. Die Blau-Seh-Fähigkeit nimmt mit steigendem Alter ab.   Von der Struktur her haben die Zapfen äußere Segmente, die aus einer Serie von tiefen Invaginationen der Plasmamembranen bestehen. Diese Membranen sind vollgepackt mit Opsin, als fotorezeptivem Protein, in einer kovalenten Bindung als 11-cis-Retinal-Chromophor.   Drei Zapfentypen sind bei Primaten nachgewiesen worden. Mit einer spektralen Absorptionsfähigkeit von rot - 584 Nanometer, grün - 533 Nanometer oder blau - 437 Nanometer. Die drei verschiedenen Zapfenopsine tragen ein gleichförmiges Rhodopsin. Unterschiede in Proteinstruktur sind für die unterschiedliche spektrale Emfindlichkeit verantwortlich. Unterschiede im Rhodopsin der peripheren Stäbchen ist verantwortlich für Retinopathia Pigmentosa, Mutationen im Zapfenopsin können sich in Maculadystrophien äußern. Diese sind der Grund für die meisten Formen der vererbten Farbwahrnehmungsstörungen. Die Membranen der äußeren Segmente, der Fotorezeptoren, beinhalten hohe Anteile von hoch ungesättigten Lipiden, Dokosahexansäure. Der hohe Grad von ungesättigten Fettsäuren macht die Membranen für oxydative Schädigungen empfindlich. In der Plasmamembran findet der Transport von Ionen, Vitaminen, Medikamenten und anderer kleiner Molekülen statt. Störungen können z. B. die Stargard`sche Maculadystrophie auslösen. In der Umgebung der Macula finden sich sehr viele Stäbchen, die mit zunehmenden Alter an Anzahl abnehmen. Es wird auch vermutet, dass die Stäbchenfunktionsstörung im Bereich der Macula ein Primärfaktor der altersbezogenen Maculadegeneration sein kann.   Macula-Blutversorgung   Wie der gesamte Rest der Retina ist auch die Macularegion von 2 Blutversorgungen abhängig. Die inneren Schichten der Macula sind versorgt durch Blut, welches aus der Zentralaterie kommt. Die retinalen Kapillaren, die im Bereich der Foveola nicht vorhanden sind und hier die 0,4 bis 0,5 mm große, kapillarfrei Zone erstellen, entspringen aus der Arteria centralisretinae. Die Fovea ist auch während der Embryonalphase gefäßfrei. Die äußeren Schichten der Retina und des retinalen Pigmentepitels werden von der choriodialen Gefäßen versorgt, deren Blut aus den kurzen hinteren Ziliararterien stammt. Der Blutfluss durch die Choriocapillaris ist sehr viel höher als er notwendig wäre um die Netzhaut zu ernähren. Bezogen auf ihre Masse ist die Aderhaut das am stärksten durchblutete Gewebe des menschlichen Körpers. Man geht davon aus, dass die Blutzirkulation der Choriocapillaris eine wichtige Rolle in der Temperaturregulation der Macula hat. Die Blutgefäße für die retinale Zirkulation, die frei durchgängig sind für kleine Moleküle, haben enge Verbindungen, die verhindern, dass Proteine, Lipide und andere größere Moleküle die Gefäße verlassen können - Blut-Retina-Schranke -. Die Choriocapillaris auf der anderen Seite ist ein gefenstertes System, welches viel freier die Bewegung von größeren Molekülen erlaubt. Wenn choriodale Neovaskularisationsmembranen durch die Bruch`sche Membran oder das retinale Pigmentepitel hindurch treten wie bei der feuchten Maculadegeneration, ist die Blut-Retina-Schranke zusammengebrochen. Die feinen fenestrierten Gefäße können lecken und eine beträchtliche Menge von Flüssigkeit und Lipiden unter den subretinalen Raum laufen lassen und zu schweren hämorrhagischen Komplikationen führen.   I.-3-   Physologie der Macula - Macula-Pigment   Die gelbe Färbung der menschlichen Macula war sehr früh in der Geschichte der Augenheilkunde bekannt, weshalb auch der anatomische Begriff Macula lutea benutzt wurde. Es wurde im Macula-Pigment durch Spektralanalyse das Carotinoid Xantophyll nachgewiesen.   Heute ist das maculare Pigment chemisch definiert als eine Mixtur von Lutein und Xeaxanthin, zwei eng verwandten Carotinoiden.   Es häufen sich die Hinweise dafür, dass diese Pigmente eine wichtige Rolle in der normalen Maculaphysologie spielen. Aufgrund ihrer Fähigkeit, potentielle schädigende kurzwellige Lichtbündel zu absorbieren und als Antioxydans in einer Region zu funktionieren, die ein hohes Risiko für lichtinduzierte oxydative Schäden hat.   Entwickelte Primaten, wie wir Menschen, haben nur ein begrenzte Fähigkeit Carotinoide, wie Lutein und Xeaxanthin zu metabolisieren und wir müssen sie mit der Nahrung zuführen. Mit der normalen Nahrung nehmen wir ca. 40 verschiedene Carotinoide auf, von denen jedoch nur 10 bis 15 in ausreichendem Maße im Serum nachgewiesen werden können.   Lutein ist relativ hochdosiert in unserer Nahrung vorhanden, wie z. B. in Gemüse (dunkelgrüne Blätter, wie Spinat, Brokkoli). Xeaxanthin hat einen deutlich niedrigeren Blutspiegel, weil die Ernährungsquellen eher reduziert sind, wie Korn, Pfirsich, Zitrusfrüchte und bestimmte Sorten von Melonen.   Die Zellen der menschlichen Macula akkumulieren selektiv Lutein und Xeanxanthin, während andere Carotionide wie Betacarotin in der Macula nicht nachgewiesen werden können. Diese Spezifität impliziert, dass es spezielle Bindungsproteine für die Aufnahme und den Einbau dieser beiden Maculacarotinonide gegen muß.   Anatomisch betrachtet sind die macularen Carotinoide in der Henle`schen Faserschicht lokalisiert, da sie blaues Licht stark absorbieren sind sie hier an der idealen Position, um als Filter für kurzwelliges Licht zu funktionieren. Sie sind außerdem ausgezeichnete Fänger von freien Radikalen. Aber ihre relativ weite Entfernung von den äußeren Segmenten der Fotorezeptoren macht diese Arbeit nicht sonderlich wertvoll. Ungefähr die Hälfte der Gesamtmenge der Carotinoiden der Retina wird in der Macula gefunden und hier im Bereich der Fovea, Xeaxanthin zweimal häufiger als Lutein.   In der peripheren Retina fällt die Konzentration der Carotinoden um den Faktor 100 ab. Außerdem ändert sich das Verhältnis Xeaxanthin zu Lutein auf 1 zu 2. Stereochemische Analysen der Maculacarotinoiden haben nachgewiesen, dass die Hälfte des Xeaxanthins in der Fovea in Mesokonfiguration vorhanden ist. Da Mesoxeaxanthin in der menschlichen Ernährung nicht vorkommt, wird angenommen, dass es hier ein Enzym geben muß, welches diese Konversion durchführt. Diese Enzym ist bis heute jedoch nicht nachgewiesen worden. Es wird berichtet, dass Patienten mit einer hohen Aufnahme von Xeaxanthin und Lutein eine signifikant erniedrigte Rate für eine exsudative altersbezogenen Maculadegeneration haben. Es mehren sich die Hinweise, dass eine erhöhte Aufnahme der Carotinoide auch zu einer erhöhten Anreicherung in der Macula führt. Definitiv beweisbare Studien, wonach Patienten mit einer höheren Aufnahme von macularen Carotinoiden, ein geringeres Risiko eines Sehschärfenverlustes durch altersbezogene Maculadgegeneration haben, fehlen bislang. Trotzdem sollte, auch wegen der geringen Toxizität von Lutein und Xeaxanthin, die vermehrte Aufnahme empfohlen werden.   I.-4-   Regionale Unterschiede in der macularen Biochemie   Für den Vitamin-E-Stoffwechsel konnte nachgewiesen werden, dass eine V-förmige Verteilung vorliegt mit einem lokalen Minimum, etwa 1 mm entfernt vom Maculawall. Die Autoren dieser Studie merken an, dass dies die Grenze der so genannten geographischen Form der altersbezogenen Maculadegeneration ist. Eine andere Gruppe verglich antioxydierende Enzymaktivitäten, wie Peroxyddismutase, Katalase, Glutathion-Reduktase und Glutathion- Peroxydase in der Macula und der peripheren Retina von menschlichen Augen. Sie fanden eine große Streubreite der Antioxydanzien und keinen signifikanten Effekt durch Alterung.   Physiologie der Fotorezeption   Die anatomische Struktur der Retina von Vertebraten hat ein unübliches Design, da hier die Fotorezeptoren in der äußersten Schicht der Retina zu finden sind. Die Photonen des sichtbaren Lichtes müssen eine ganze Reihe von nichtrezeptiven Schichten, Ganglionzellschichten, amakrine Zellen, bipolare Zellen etc. durchdringen bevor sie zu den fotorezeptiven Pigmenten der äußeren Segmente der Sinneszellen gelangen. In der Fovea sind die Schichten modifiziert, so dass das Photon schneller und ungehindert an den Fotorezeptor gelangen kann. Die Axone der Zapfen laufen nicht in einer radiären Art und Weise, sondern müssen schräger abbiegen. Das wichtigste Ereignis für die Sinneswahrnehmung Sehen, ist das Eintreffen eines Photons auf die Sehpigmente der Stäbchen und Zapfen in den äußeren Segmenten der Fotorezeptoren. Die Absorption von diesem Photon trigert die Isomerisation von 11-cis-Retinal zur All-trans-Form. Die lichtinduzierte Isomerisation ist in Verfahren der Niedrigtemperaturspektroskopie und anderer biochemischer Techniken ausführlich dargestellt worden. Innerhalb der ersten Pikosekunden nach der Isomeristion gibt das Molekühl ein Proton ab und das Protein verwandelt sich in eine andere Formation. Eines der Stoffwechselzwischenprodukte Metarhodopsin-2 ist stabil für einige Sekunden, wie auch die aktivierte Form von dem Rhodopsin. Das aktivierte Rhodopsin kann mit einem membrangebundenen G-Protein, welches als Tranzduzin bezeichnet wird, interagieren und die Fototranduktionskassade, einen biochemischen Verstärkungsprozeß, wobei die Absorption eines einzigen Photons letztendlich zu einer Hyperpolarisation der Fotorezeptorzelle führt, initiieren. Wenn die aktivierte Form des Rhodopsins mit Transduzin interagiert, wird Guanidindiphosphat zu Guanidintriphosphat verwandelt und die aktivierte Form freigelassen. Das aktivierte Transduzin aktiviert zyklisches Guanidinmonophosphat. Es kommt zu einem starken Cyclo-Guanidinphosphat-Abfall in der Zelle. Ein sensitiver Kationenkanal schließt sich wegen dem starken Abfall von CGMP, hierbei kommt es zu einer Membranenhyperpolarisierung, wie auch zu einem Abfall der intrazellulären Kaliumkonzentration. Letztendlich führt die Membranhyperpolarisierung der Fotorezeptorzelle zu einem Abfall von Neurotransmittern an der Synapse, einem Ereignis, welches von den bipolaren Zellen wahrgenommen wird. Der Stoffwechselprozeß durchläuft eine Verstärkung , ein Rhodopsin kann mehr als 1.000 Transopsinmoleküle pro Sekunde aktivieren. In den letzten zurückliegenden Jahren konnten mehrere genetische Defekte der Fototransduktionskassade gefunden und mit retinalen Degenerationen verglichen werden.   I.-5-   Neuronale Verbindungen innerhalb der Macula   Fotorezeptorenzellen der Macula hyperpolarisieren als Antwort auf den Einfall von Lichtphotonen. Hierdurch wird ein Abfall der Neurotransmitter an ihren Synapsen mit den bipolaren Zellen ausgelöst. Der wesentliche Neurotransmitter an der ersten Synapse ist Glutamat. Bipolare Zellen nutzen zwei verschiedene Typen von Glutamatrezeptoren. Die macularen neuroretinalen Verbindungen sind genauso aufgebaut wie in der peripheren Retina. Der wesentliche Unterschied liegt in dem Verhältnis der Fotorezeptorzahl zu den bipolaren Zellen und den Ganglienzellen. In der Fovea, in der das räumliche Auflösungsvermögen am größten ist, hat jeder rote und grüne Zapfen zwei Verbindungen zu einer Ganglionzelle über bipolare Zellen. Die Signalbearbeitung durch die amakrinen Zellen ist weitgehend ausgeschaltet. Diese Verbindung ergibt individuelle On- und Off-Repräsentation im dorsalen lateralen Corpus geniculatum für die fovealen Zapfen.   Die Grenzsehschärfe beim Menschen, eine Bogenminute oder 5 Mikrometer, korrespondiert mit dem Abstand den foveolare Zapfen einnehmen - 2-3 Mikrometer -. Die Blauzapfen haben jeweils eine eigene Verbindung zu On-Bipolarzellen. Schon bei einem Abstand zur Fovea von 3 mm ist die Anzahl von Rot- und Grünzapfen mehr konvergierend, im Gegensatz dazu ist das Stäbchensystem hoch konvergent mit der daraus resultierenden Fähigkeit der Lichtwahrnehmung auf Kosten des räumlichen Auflösungsvermögens. Typischerweise wird eine Bipolarzelle von 15 - 30 und eine retinale Ganglienzelle von 100 - 5.000 Bipolarzellen versorgt.   Das retinale Pigmentepitel und seine Interaktion mit den macularen Fotorezeptoren   Die Zusammenarbeit der macularen Fotorezeptoren und des retinalen Pigmentepitels ist von grundlegender Wichtigkeit für die normale Maculafunktion. Zerstörungen von diesen komplexen Interaktion können zu schwerem Verlust des Sehvermögens führen. Das retinale Pigmentepitel muß dicht den Fotorezeptoren anliegen um seine Funktion ausüben zu können. Sollte z. B. durch eine Netzhautablösung oder das Dazwischenwachsen von choriodalen Neovaskularisationsmembranen eine räumliche Trennung diese Systems erfolgen, degenerieren die Fotorezeptoren schnell und es kommt zu schweren Störungen der Sehschärfe. Das retinale Pigmentepitel ist zentraler Punkt der Wiederherstellung des Sehpigmentes. Nachdem das All-trans-Retinal von seinem Opsin abgekoppelt wurde, wird es umgehend durch ein Enzym Alkoholdehydrogenau zu mAll-trans-Retinol reduziert. Die Retina selbst ist unfähig die All-trans-Retionide in die visuell aktiven 11-cis-Retinol-Form zurückzuführen. Deswegen müssen alle All-trans-Retinole durch den Interfotorezeptorraum mittels eines Transportproteins zum retinalen Pigmentepitel transportiert werden. Es gelangt zu dem endoplasmatischen Reticulum, wo es mit langkettigen Fettsäuren verestert wird. Ein weiteres Enzym verändert das All-trans-Retinylpalmetat zur Cis-Retinol-Form. Die 11-cis-Retinol-Form wir dann aus dem Zytoplasma, ebenfalls durch einen spezifischen Carrier, transportiert. Das 11-cis-Retinol kann in den retinalen Pigmentepitelzellen gespeichert oder oxydiert werden zu seiner 11-cis-Retional-Form, welches wiederum zu den Fotorezeptoren zurück transportiert werden kann, um als aktives Sehpigment erneut am Sehvorgang teilzunehmen. Das retinale Pigmentepitel ist ebenso eine wichtige Komponente in der Erneuerung der Fotorezeptoren. Neue äußere Segmentscheiben werden kontinuierlich von der Basis her angebaut. Die ältesten äußeren Scheiben am distalen Ende des äußeren Segmentes werden periodisch in   I.-6-   den Interfotorezeptorraum abgestoßen. Hier werden sie von den Zellen des retinalen Pigmentepitels phagozytiert. Es dauert ungefähr 10 Tage um ein äußeres Segment vollständig neu aufzubauen. Der Scheibenabtransport ist wesentlich für die normale retinale Funktion. Der Scheibenabtransport ist bei den Zapfen tagsüber aktiv, bei den Stäbchen bei Nacht. Sind die Scheiben einmal phagozytiert, werden sie zum Teil recycelt für neue Fotorezeptorzellen. Das oxydierte Lipidmaterial muß aus den Zellen heraustransportiert werden. Mit zunehmenden Alter werden einige dieser hochoxydierten Lipide Teil des subretinalen Raumes, wir nennen diese Lipidablagerungen Drusen. Andere oxydierte Materialien werden in den retinalen Pigmentepitelzellen abgelagert, wir nennen diese Erscheinung Lipofuszein. Über seine Rolle im Kreislauf der Sehwahrnehmung und der Abfallentsorgung der Fotorezeptoren hinaus hat das retinale Pigmentepitel andere Funktionen. Das Melanin absorbiert innerhalb der Zellen Licht und beseitigt dadurch vermehrte Reflexionen von Photonen. Melanine gewähren ebenso Schutz vor oxydativem Streß. Bei RPE-Zellen wird vermutet, dass sie einen Wachstumsfaktor, der für die spezielle Differenzierung der Fotorezeptoren wichtig ist, ausschütten.   Chorioidaler Blutfluß   Obwohl die führenden Ursachen für eine AMD noch nicht vollständig erforscht sind, wird allgemein davon ausgegangen, dass die AMD mit einem langsamen Verlust der Kapazität des retinalen Pigmentepitels Stoffwechselschlacken zu entfernen, verbunden ist. Dieser Kapazitätsverlust resultiert aus einem oder mehreren Gründen. Einer davon ist die primäre RPE-Dysfunktion, ein anderer kann sein, dass die normale Diffusion der Substanzen durch den Komplex retinales Pigmentepitel und Bruch`sche Membran durch Veränderung der chorioidalen Blutzirkulation verschlechtert ist. Hierdurch können Stoffwechselschlacken nicht mehr abtransportiert werden.   Die Funktionstüchtigkeit des Komplexes RPE und Bruch`sche Membran und Choriocapillaris ist unabdingbar für eine gute Sehleistung. Die chorioidale Blutzirkulation ist die einzige Quelle der Ernährnung und des Stoffwechselschlackenabtransportes der äußeren Retina. Ein geringer Abfall der chorioidalen Durchblutung der Foveola hat massive Effekte auf die zentrale Sehschärfe, da die Foveola nur per Diffusion ernährt wird. Der Blutfluß ist nicht nur wichtig für den Sauerstoffantransport und Abtransport von CO2, sondern auch für die Temperaturstabilität. Die chorioidale Zirkulation kann bei der altersbezogenen Maculadegeneration verändert sein. Das Altern an sich reduziert die maculare Zirkulation, so dass davon ausgegangen wird, dass hier einer der wesentlichen Gründe für die Entstehung einer AMD liegt. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass Patienten mit AMD häufig eine erhöhte Sklerarigidität haben, so dass hierdurch die Blutflußgeschwindigkeit reduziert ist und die Pulsatilität steigt. Auch dies soll ein Grund für die Entwicklung einer AMD sein.   Ein hämodynamisches Modell für die Erklärung der AMD Hypothese: In einem hämodynamischen Modell wird davon ausgegangen, dass die AMD durch eine Abnahme des chorioidalen Blutflusses kombiniert mit Altersveränderungen und Veränderungen der Ernährung ist, wodurch der chorioidale Widerstand steigt. Es wird davon ausgegangen, dass über die Jahre eine progressive Fettinfiltration und Verdickung und Versteifung der okularen Gewebe eine Erhöhung der chorioidalen Blutflußwiderstandes mit sich bringt. Diesen Prozeß bezeichnet man als normale Alterung. Die Alterung der Bruch`schen Membran ist definiert als Lipidinfiltration, Verdickung und Degeneration des Collagens und elastischen Gewebes, Verengung der Choriocapillaris, Calzifikation, bis hin zu mikroskopischen Frakturen. Obwohl die Lipide, die in die Sklera mit zunehmenden Lebensalter eingelagert werden, denen der   II.-2-   Genetische Faktoren   Vererbung scheint der wohl häufigste und sicherste Vorhersagefaktor für eine AMD zu sein. Sozioökomonische Faktoren, geringer Bildungstand und niedriges Einkommen sind nicht AMD auslösend. Kardiovaskuläre Erkrankungen und Risikofaktoren, darunter Zigarettenrauchen, führt zu einer Erniedrigung der Serumantioxydantienspiegel und zu einer Veränderung im choridalen Blutfluß. Es wurde kürzlich auch gezeigt, dass Zigarettenrauch verknüpft ist mit einer Abnahme des Luteins in der menschlichen Retina und dadurch ein Ansteigen eines Risikos für eine Schädigung der Macula durch Licht und Oxidanzien.   Blutdruck und Bluthochdruck   Ein diastolischer Blutdruck, höher als 95 mmHg, ist signifikant assoziiert mit der Entwicklung einer exudativen Maculadegeneration.   Lipide und Apolipoprotein E4   Hier konnte nur eine schwache Verknüpfung zwischen erhöhtem Serumlipidspiegeln und der Entwicklung einer AMD hergestellt werden.   Diabetes mellitus und Hyperglykemie   Hier wurde keine Verbindung zwischen dem Diabetes und einer AMD festgestellt.   Alkohol   Bei Alkohol wurde nachgewiesen, dass er Gewebsschädigung in Lunge und Testes durch Erhöhung des oxydativen Stresses haben kann. Eine Verknüpfung mit der AMD konnte weder für die Höhe der Alkoholmenge noch für den Alkoholtyp nachgewiesen werden.   Arteriosklerotische kardiovaslulare Erkrankungen   Die Rolle von arteriosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen in der Entwicklung der AMD ist unklar. Viele Studien konnten keine eindeutige Verknüpfung herstellen.   Lichtexposition   Die Auswertung von Tierstudien lassen vermuten, dass die Exposition zu hellem Sonnenlicht oder ultravioletter Strahlung Schäden im retinalen Pigmentepitel durchführen kann. In Studien war jedoch auch eine Langzeitexposition gegen UVA- moder UVB-Licht nicht verknüpft mit der Entwicklung einer AMD.   II.-3-   Röntgenstrahlen   Während die UV-Strahlung von corneo konjunktival absorbiert wird, kann die Röntgenstrahlung das Auge vollständig penetrieren. Es scheint jedoch so zu sein, dass das retinale Pigmentepitel von Erwachsenen sehr wenig störanfällig für diese Form der Strahlung ist.   Irisfarbe   Okuläres Melanin, welches auch zur Irispigmentation führt, soll vermutlicherweise, einen schützenden Effekt auf freie Radikale in der Retina haben, die bei Fotooxydation oder der Lichtabsorption entstehen. In einigen Studien wurde eine erhöhte Inzidenz der AMD bei Patienten mit heller Irisfärbung nachgewiesen.   Aspirin   Es konnte nachgewiesen werden, dass eine 5-Jahres-low-dose-Aspirin-Therapie keinen signifikant schützenden Effekt auf Entwicklung einer altersbezogenen Maculadegeneration hat.   III.-2-   In der Macula sind zwei Carotionide vermehrt vorhanden: Lutein und Xeaxanthin. Ihre höchste Konzentration haben sie in der Macula.Es wird vermutet, dass diese beiden Carotinoide als Antioxytantien durch Absorption des blauen Lichtes wirken. Neue Forschungen vermuten einen Nutzen, speziell von Lutein und Xeaxanthin zum Schutz der Macula vor der Entwicklung einer AMD. Bioflavonoide sind eine Gruppe von wasserlöslichen Pflanzenstoffen z.B. aus Früchten, Gemüsen ,Tee. Sie sind Pigmente - Anthocyane und Anthoxanthine - die ausgeprägte antioxydative Eigenschaften haben und ausserdem gefässerweiternd wirken sollen.   Zink ist ein essentielles Spurenelement für normales Wachstum und Entwicklung. Es ist Profaktor von über 200 Enzymen. Die Retina hat eine hohe Konzentration von Zink, insbesondere gibt es zinkabhängige Enzyme im Metabolismus des Vitamin A und für die Synthese von retinolbindenen Proteinen. Störungen des Zinkstoffwechsels können dazu führen, dass der Vitamin-A-Stoffwechsel gestört ist. Nachtblindheit, als frühes Zeichen der Vitamin A Störung, ist auch bei Zinkmangel beschrieben. Zink ist das wichtige Spurenelement der Enzyme Superoxiddismutase und Katalase. Selen ist das zentrale Spurenelement der Gluthathionperoxidase. Im RPE ist die Selenkonzentration 100 Mal höher als in der Retina. Es schützt mit der Glutathionperoxidase vor Lipioxidation.Die direkte Verabreichung von Glutathion erhöht nicht den Serumspiegel, da es im Darm metabolisiert wird.   Fette   Die äußeren Segmente der Fotorezeptoren haben eine hohe Konzentration an Docosahexansäure, einer mehrfach ungesättigten Fettsäure, die in Fischen aus kalten Gewässer - Lachs, Makrele etc.- enthalten ist. Auch die Muttermilch ist relativ reich davon, sodass sich Störungen der Sehentwicklung bei Frühgeborenen erklären lassen. Da die Lipidmembranen der äußeren Segmente der Fotorezeptoren permanent erneuert werden ist eine konstante Versorgung mit der Docosahexansäure erforderlich. Mangelernährung mit dieser Fettsäure kann zu Funktionsminderungen der Retina führen und zur weiteren Entwicklung einer AMD beitragen. Die wichtige Funktion der Docosahexansäure ist bei der Erforschung der Retinopathia Pigmentosa nachgewiesen worden.   Ablauf der Maculadegeneration - Altersbedingte Maculadegeneration   - Frühe altersbezogende Maculadegeneration   Drusen   Drusen sind extrazellulärer Müll, der zwischen dem retinalen Pigmentepitel und der inneren Zone der Bruch`schen Membranen liegt. Klinisch variieren Drusen erheblich in Größe, Farbe, Form und Anzahl. Harte Drusen, < 63 Mikrometer, sind runde flache weißlichgelbe Ablagerungen. Im Fluoreszenzangiogram korreliert frühe Fluoreszenz mit harten Drusen. Weiche Drusen sind größer, > 63 Mikrometer im Durchmesser, gebliche oder gräuliche Ablagerungen. Mehrere Drusen können konfluieren und zu einer Pigmentepitelablösung führen.   Die Inzidenz der AMD   In einer großangelegten Studie für späte altersbezogene Maculadegeneration betrug die Inzidenz 5 Jahre und 0,9 %. Pigmentabnormalitäten und weiche Drusen wurden als Risikofaktoren für eine AMD genannt.   Risikofaktor Geschlecht   Frauen über 75 Jahren haben ein 2-7mal so hohes Risiko an AMD zu erkranken wie Männer. Einer der Gründe kann möglicherweise der protektive Effekt der Östrogens sein. Östrogen fehlt in der Post-Menopause.   Faktor Rasse   Neovaskularisationen sind bei Angehörigen der schwarzen Rasse selten zu sehen. Hier wird diskutiert, dass das Melanin einen protektiven Effekt als Radikalfänger hat und so degenerative Veränderungen die zu einer Prädisposition für choriodale Neovaskularisatonen führen, verhindert.   IV.-2-   Aorta verwandt sind, vermutet man, dass ein Teil von ihnen aus den Phospholipiden stammt, die von den äußeren Segmenten der Fotorezeptorzellen stammen. Farbdoppler- Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Augen die eine AMD haben die Pulsatilität steigt und die Blutflußgeschwindigkeit sinkt. Da Flüssigkeit immer den Weg des geringsten Widerstandes sucht, geht das Modell davon aus, dass relativen Widerstände in der Chorioidia und der zerebalen Durchblutung bestimmen in welche Richtung das Blut fließt. Die chorioidale Durchblutung repräsentiert ungefähr 1/1.000 des cardialen Outputs, während die zerebrale Durchblutung ungefähr ein 1/4 des cardialen Outputs ausmacht. Aufgrund dieser Mengenverhältnissen, wird eine Änderung im Chorioidalgefäßwiderstand die zerebrale Durchblutung in keinster Weise, aber eine Änderung des zerebrovaskularen Durchblutungswiderstandes die chorioidale Zirkulation erheblich beeinflussen.   Das hämodynamische Modell geht davon aus, dass der erhöht Widerstand im chorioidalen Blutfluß bei AMD die hämodynamische Konzequenz von sklerosierenden Wandveränderungen ist und nicht so sehr von Gefäßverschlüssen. Dass die chorioidale Perfusion bei AMD erniedrigt ist, ist bekannt. Man geht davon aus, dass die Schwächung des chorioidalen Blutflusses der Grund für die Entwicklung einer AMD und nicht ihr Ergebnis ist. Abschwächungen der chorioidalen Durchblutung führen zu einer vermehrten Ansammlung von Zellmüll in Drusen. Die Ansammlung diese Materials zwischen den Kapillaren der Chorioidia im Bereich des hinteren Polgebietes scheint verantwortlich für die zunehmende Verengung der Kapillaren mit zunehmendem Alter. Wenn bei älteren Menschen der Widerstand in der zerebralen Durchblutung höher ist, als der in der Choriocapillaris, kommt es zu einer Umverteilung des Blutflussesvom Gehirn zum Auge, mit einer Erhöhung des Kapillardruckes und Zeichen der exudativen Form der AMD, wie Ablösung der retinalen Pigmentepitel und chorioidalen Neovaskularisation. Fluoreszenzangiographisch konnte bei älteren Patienten eine Dilatierung der kurzen hinteren Ziliaraterien nachgewiesen werden.   Nicht nur die Arterien sondern auch das venöse System kann gestört sein. Es konnte gezeigt werden, dass Drusen häufig im Bereich des Vortexvenensystems zu finden sind, wo der hypostatische Druck am größten ist. Es gibt die Hypothese, dass Müllhalden des Auges dort entstehen, wo die Vortexvenen aus der Sklera austreten. Histopathologisch findet sich häufig in diesen Venen eine s.g. Fibrosklerosis. Die Anwesenheit von einer Fibrosklerose bei Patienten mit AMD und die häufige Bildung von Drusen im Bereich des Vortexsystems führten zu der Hypothese, dass ein erhöhter intravaskulärer Druck die Pathogenese der exudativen AMD erklären kann. Es konnte gezeigt werden, dass die sklerale Rigidität von Augen mit Neovaskularisation signifikant höher war, als die von Kontrollpatienten. Dopplersonographisch war nachweisbar, dass der Gefässwiderstand in den kurzen Ziliararterien bei Patienten mit AMD höher ist als bei einer Kontrollgruppe.Epidemiologische Studien zeigen, dass die AMD häufiger in Industrieländern auftritt. Die offensichtliche Zunahme der AMD in Japan über die letzten Dekaden, lässt vermuten, dass - unabhängig von einer genetischen Prädisposition - Umwelteinflüsse führend sind. Die Änderung unserer Lebensgewohnheiten mit einer Zunahme von kardiovaskulären Risikofaktoren scheint eine vernünftige Erklärung für die Zunahme auch der AMD zu sein.   Ernährung   Reaktive Oxygene werden während der normalen Zellatmung im Metabolismus hergestellt. Diese agressiven Moleküle, hier insbesondere das Hydroxylradikal können eine Peroxydation einleiten, die DNA Protein und Carbohydrate schädigen kann. Der menschliche Körper hat zwei Verteidigungslinien gegen oxydative Belastungen durch reaktive Oxygene. Zum einen werden antioxydative Enzyme wie Superoxyd-Dismutase, Katalase und Peroxydase eingesetzt. Auf der anderen Seite gibt es antioxydativ wirkende Nahrungsbestandteile wie Alpha-Tocopherol, Beta-Carotin und Ascorbat, die entweder den Start der lipiden Oxydation verhindern oder ein Voranschreiten der oxydativen Kettenreaktion blockieren. Das menschliche Auge ist eine besonders empfindliche Region für Radikale, da es reich ist an vielfach ungesättigten Fettsäuren, speziell in der Macula. Da Sauerstoff und blaues Licht aus dem sichtbaren Spektrum stark oxydative Agenzien sind, ist die Macularegion hier besonders gefährdet.   Antioxydativ wirkende Vitamine:   Vitamin C ist einer der wichtigsten antioxydativen Stoffe. Es fördert die Erholung von oxydiertem Vitamin E in zellulären Membranen. Experimentelle Studien haben den protekiven Effekt von Ascorbat bei starker Lichtexposition der Netzhaut im Tierversuch nachgewiesen. Vitamin E wird durch 4 verschiedene Tokopherole im menschlichen Körper repräsentiert: Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Tocopherol. Alpha-Tokopherol ist die aktivste Form des Vitamin E. Es fungiert als fettlösliches Antioxydans, welches Fette gegen Peroxydation schützt. Es hat sein örtliches Maximum in der Fovea. Primaten, die Vitamin-E-frei ernährt worden sind, entwickelten nach 2 Jahren eine Netzhautdegeneration. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass hohe Dosen von Vitamin E das Risiko einer Neovaskularisaton reduzieren. Vitamin A ist ein fettlösliches Antioxidans. Als Provitamin A bezeichnet man die Carotinoide Alpha- und Beta - Carotin, die in pflanzlicher Nahrung enthalten sind , und die der Körper zu Vitamin A umwandeln kann. Der Vitamin A Alkohol Retinol ist für den Sehvorgang von zentraler Bedeutung; so wird auch heute die Gabe von Vitamin A bei Patienten mit Retinopathia pigmentosa empfohlen   Carotinoide   Von den über 600 bekannten, strukturell verschiedenen Carotinoiden werden über 50 zu Vitamin A metabolisiert. Früchte und Gemüse gelten als natürliche Quelle. Beta-Carotin hat eine wichtige antioxydative Funktion und eine vermehrte Aufnahme von Carotinoiden soll das Risiko einer Neovaskularisation deutlich reduzieren können.